Bevor er zum Sitz des Museo Cuauhnahuac wurde, durchlief der im 16. Jh. erbaute Palacio de Cortés unterschiedliche Bestimmungen: Zunächst war er die Residenz von Cortés, danach ein Gefängnis und ein Bürogebäude der mexikanischen Bundesregierung. In dem festungsähnlichen Palast werden heute hauptsächlich historische Sammlungen ausgestellt, angefangen bei der Frühgeschichte bis hin zur Eroberung durch die Spanier. Bemerkenswert ist die Freske von Diego Rivera, ein echtes menschliches Heldenepos, in einer der Loggien.